Infecciones. Deben ser investigadas y controladas oportunamente. Los pacientes deben recibir la vacunación para neumococo e influenza. Está indicada la infusión de gammaglobulina en casos de infecciones recurrentes asociadas a severa hipogammaglobulinemia. La profilaxis de Pneumocystis Jirovec debe indicarse en pacientes que reciben tratamiento con altas dosis de esteroides.

Tratamiento antineoplásico

El tratamiento de estas patologías se limita exclusivamente a pacientes con mieloma múltiple sintomático con alteraciones en la esfera hematológica y, se debe iniciar lo más pronto posible. Se ha de considerar que pacientes son candidatos o no para trasplante de MO, ya que se debe evitar el uso de agentes alquilantes (melfalán) en los pacientes elegibles para trasplante. Los pacientes asintomáticos con patrón monoclonal deben ser observados cuidadosamente y no recibir tratamiento hasta que no se demuestre la evolución de la enfermedad. En los pacientes no candidatos a trasplante de MO en estadios iniciales, con el uso de la quimioterapia se ha logrado una sobrevida de 3 a 4 años en un 30 a 50% y en los estadios avanzados la duración es de 6 a 12 meses, sobrevida que se ha prolongado con el empleo de las nuevas modalidades de tratamiento, por lo que podemos inferir que con los nuevos fármacos disponibles (no quimioterapia) convertimos una neoplasia maligna en una enfermedad criónica, lo que se traduce en una mejor calidad de vida. A continuación se describirán los fármacos disponibles para el tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple.

Melfalán/ Prednisona. Con esta combinación se logra una sobrevida de 3 años, aunque con un porcentaje alto de recaídas el primer año. Se deben hacer recuentos hematológicos semanales y repetir el ciclo cada 4 a 6 semanas, al menos por 1 año. Los ciclos se continúan mientras siga disminuyendo la proteína monoclonal y, se mantiene en forma indefinida.

Una vez alcanzada una respuesta estable (plateau) de la carga tumoral de paraproteína, que generalmente se logra a los 6-12 meses y se extiende por 20 meses, se puede prolongar hasta por 48 meses con la administración de interferón-β2b recombinante; éste tiene un efecto citorreductor sobre las células tumorales, aunque no es concluyente que mejore la sobrevida global. La dosis utilizada es de 3 millones mu/m2 subcutánea 3 veces por semana, combinada con prednisona y melfalán a las dosis convencionales. Actualmente se utiliza en pacientes mayores de 65 años, no candidatos a trasplante de MO, con buena respuesta clínica (> 3 años), hemoperiférica y serológica (paraproteína).
Es importante recordar los efectos beneficiosos adicionales de los corticosteroides es a través de múltiples acciones: descienden la hipercalcemia por disminución de la resorción ósea, provocan descenso de las proteínas séricas, incluyendo el patrón monoclonal y la proteinuria; además, tienen un efecto antineoplásico (actividad linfolítica).La monoterapia con dexametasona ofrece un 43% de respuesta en pacientes con mieloma múltiple de novo; resultados similares a los reportados con quimioterapia combinada.

Melfalán: 0.25 mg Kg (9 mg por m2) vía oral durante 4 días
Prednisona: 100 mg vía oral durante 4 días
Interferón: 3 mu/m2 S.C/ 3 veces por semana cada 4 semanas
y/o Revlimid o bortezomid.

Vincristina/Doxorrubicina (adriamicina)/Dexametasona (VAD). Se utiliza como esquema de inducción particularmente en pacientes con indicación de trasplante de médula. Se alcanzan respuestas de un 55 a 65% en pacientes con mieloma múltiple de novo. Esta combinación es excelente para recaídas, pero produce muchas infecciones y toxicidad gastrointestinal. Con el objeto de reducir la cardiotoxicidad de la doxorrubicina se ha empleado la doxorrubicina liposomal (esquema DVD)
Vincristina: 0.4 mg vía intravenosa diarios durante 4 días.
Doxorrubicina (adriamicina): 9 mg/m2 vía intravenosa diarios por 4 días.
Dexametasona: 40 mg vía oral diarios durante 10 días.

Talidomida. Ha demostrado ser efectiva en la enfermedad avanzada; induce una respuesta notable y duradera, inclusive en recaídas después de la quimioterapia a altas dosis. Debido a sus propiedades antiangiogénicas (el mieloma múltiple tiene una angiogénesis aumentada) es útil para el tratamiento de esta enfermedad y lo hace a través de:

1. Inhibición directa en el crecimiento de las células del mieloma, mediante el daño oxidativo del ADN mediado por radicales libres.

2. Modula el perfil de las moléculas de adhesión, alterando la secreción y la actividad biológica de algunas citocinas (como la interleucina-6, 1-beta y 10, y factor de necrosis tumoral- α), las cuales modulan el crecimiento y la supervivencia de las células del mieloma.

3. Inhibe el factor de crecimiento vascular endotelial y el factor de crecimiento fibroblástico básico 2, los cuales estimulan la angiogénesis.

4. Induce la separación de interferón gamma e interleucina-2 por células T CD8+.

5. Disminuye el factor de necrosis tumoral-α provocando ganancia de peso en los pacientes.

6. Altera la expresión de moléculas de adhesión

7. Modula la respuesta inmune a través de: es un fuerte coestimulante de la respuesta inmune de los linfocitos ThA, incrementa el contaje leucocitario total (CD4, CD8), modifica la expresión molecular de la superficie celular de los granulocitos e inhibe la angiogénesis (bFGF y VEGF).

Los efectos secundarios por el uso prolongado de la talidomida son teratogenicidad importante (contraindicado en embarazadas), sedación, fatiga, estreñimiento, trombosis venosa profunda (usar aspirina profiláctica) y neuropatía periférica; estos efectos ceden al reducir la dosis o suspender el medicamento. Se inicia con 200 mg VO diarios, alternada con dexametasona (dosis altas) 40 mg vía oral diarios los días 1-4, 9-12, 17-20 y 24-28 cada 4 semanas o dosis bajas de dexametasona (días 1,8,15 y 22, cada 4 semanas) esta combinación (Tal/Dex) ofrece una respuesta de 52% en pacientes previamente tratados y de 71% en pacientes diagnosticados de novo. La monoterapia con talidomida ofrece un 37% de respuesta con reducción de más de 25% del nivel de paraproteína.

Inhibidores de proteosomas (Bortezomib). Es el primer inhibidor específico del proteosoma S26, una proteasa dependiente de ATP intracelular, responsable del catabolismo proteico de todas las células eucarióticas. Su acción sobre el mieloma múltiple es por citotoxicidad directa y sobre el microambiente de la médula ósea. Los mecanismos de acción del bortezomib como antitumoral son los siguientes: induce directamente apoptosis en las células tumorales, inhibe la activación de NF-KB por la inhibición del I-KB en células y microambiente tumoral ( complejo ubicuitina IKB + NF-KB), interfiere en la adherencia de células plasmáticas mielomatosas a las células estromales de la MO, bloquea la producción de IL-6 en las células plasmáticas malignas, bloquea la producción y expresión de mediadores pro-angiogénicos, repara defectos en reguladores apoptóticos como sobreexpresión de bcl-2 y p53, posee actividad independiente del ciclo celular y posee actividad en condiciones de hipoxia.

Produce una respuesta parcial en un 27% y completa en un 5%, generalmente rápida después del segundo ciclo, con una duración media de 12 meses. La respuesta va asociada a mejoría clínica y hemoperiférica y de la función renal (si está comprometida). Los efectos colaterales más comunes son los gastrointestinales, fatiga, neuropatía periférica y citopenias. La dosis es de 1.3 mg /m2 EV infusión rápida, en 3 a 5 segundos, los días 1, 4, 8 y 11, cada 21 días por 8 ciclos, y si existe neuropatía grado 4 se indica la misma dosis, pero semanal. Actualmente es la terapia de inducción gold-standard especialmente para menores de 65 años.

Fármacos inmunomoduladores. Son derivados de la talidomida, pero más potente que esta y con menos efectos secundarios. En estos momentos se están utilizando en la práctica clínica dos fármacos: Revlimid (lenalidomida o CC-5013) Y Actimid (CC-4047). En pacientes con enfermedad avanzada se ha obtenido una tasa de respuesta del 38% con un 6% de respuestas completas con Revlimid y del 54% con un 17% de repuestas completas con Actimid respectivamente. Dicha tasa de respuesta se ve incrementada con el uso de dexametasona. Su mecanismo de acción se basa en sus propiedades antineoplásicas, antiangiogénicas, proeritropoyéticas e inmunomoduladores. Combinado con dexametasona mejora la sobreviva en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractaria. Los efectos adversos más frecuentes son: citopenias periféricas, insomnio, trombosis, palpitaciones, visión borrosa.

Fármacos inhibidores de HDAC (inhibidor de la histona deacetilasa). Consisten en un grupo de medicamentos que afectan el crecimiento de las células cambiando la transcripción de las proteínas celulares, lo que conlleva a desenredar el hilo del ADN de modo que algunos genes antitumorales se activen con la finalidad de que células resistentes al tratamiento se vuelvan más sensibles a la terapia. El fármaco que se está utilizando es Vorinostat, el cual ha demostrado poseer actividad citotóxica sinérgica con inhibidores del proteosoma (bortezomib) en las células del mieloma.

Trasplante de médula ósea. Los pacientes que son candidatos a trasplante (edad < 60 años, mieloma de novo; sin insuficiencia renal terminal; con un índice de proliferación de células plasmáticas mayor del 3% y con alteraciones cromosómicas adversas como presencia de delección del cromosoma 13, hipodiploidía, t (4; 14) y t (4; 16)), se utilizan tratamientos más intensivos que incluye quimioterapia a dosis elevadas, seguidas de rescate con progenitores hematopoyéticos. El trasplante alogénico tiene como limitaciones la edad y la disponibilidad de un donante compatible, lo cual lo hace accesible a una minoría de los pacientes. El porcentaje de remisiones completas se sitúa alrededor del 40-60%, sin embargo la mortalidad durante el primer año postrasplante es de un 30 y 50%, con una probabilidad de recaída del 45% a los 5 años del trasplante. Estos resultados han mejorado con el denominado “mini-alotrasplante” o trasplante con acondicionamiento de intensidad reducida (TIR), lográndose remisiones completas de un 73% y una mortalidad asociada al procedimiento del 20%. La principal complicación de este tipo de trasplante es la enfermedad injerto contra huésped (EICH) aguda o crónica, que afecta al 45 y al 55% de los pacientes respectivamente.