Farmacologia y accion de los diureticos segun la topografia de la nefrona 2.
Las tiazidas y fármacos afines actúan desde la superficie luminal de la célula epitelial en la porción inicial del túbulo contorneado distal, donde se fijan selectivamente. Allí inhiben el cotransportador Na+-Cl– de la membrana luminal, interfiriendo de esta manera en la corriente iónica de Na+ y de Cl–. Al poseer también cierta capacidad de inhibir la anhidrasa carbónica, es posible que actúen adicionalmente en el túbulo proximal.
Como no incrementan el flujo renal, el aumento de presión intratubular secundario a la inhibición de reabsorción de agua hace caer la presión de filtración en el glomérulo, lo que en ocasiones lleva a aumentar la urea en sangre.
Características farmacocinéticas
Todas las tiazidas se absorben bien por vía oral, con una biodisponibilidad que oscila entre el 60 y el 95 %. La unión a proteínas es variable: en general se unen en el 85-95 %, pero la hidroclorotiazida lo hace en el 40 % y, en cambio, se acumula en los hematíes donde alcanza una concentración 3,5 veces mayor que la del plasma. Todas son excretadas por transporte activo de ácidos orgánicos en el túbulo proximal.
Reacciones adversas
La mayoría de ellas derivan de su acción renal: hiponatremia, hipocloremia e hipopotasemia. Las más frecuentes y peligrosas son la hipopotasemia y la alcalosis metabólica, que pueden ser intensas y provocar descompensaciones.
Son diuréticos que, al inhibir la reabsorción de Na+ por el túbulo contorneado distal y la porción inicial del tubo colector, reducen su intercambio con el K+ y, de este modo, disminuyen la eliminación de K+.
Existen dos clases de ahorradores de potasio: los inhibidores de la aldosterona y los inhibidores directos del transporte de Na+.
Inhibidores de la aldosterona: La espironolactona posee una estructura esteroide similar a la de la aldosterona, actúa Inhibiendo de manera competitiva, estereoespecífica y reversible la acción de la aldosterona sobre el receptor específico que se encuentra en el citoplasma de las células epiteliales del túbulo distal, como consecuencia, impide que la aldosterona promueva la síntesis de proteínas necesarias para facilitar la reabsorción de sodio. La espironolactona en forma micronizada por vía oral presenta una biodisponibilidad del 90 % con un tmáx de 3 horas. Se fija a proteínas en el 90 %.
Reacciones adversas: La más frecuente es la hiperpotasemia que, aunque menos frecuente que la hipopotasemia, puede tener consecuencias más graves y difíciles de tratar. Más de 6 mEq/l pueden originar alteraciones neuromusculares (parálisis, disartria y debilidad), respiratorias (paro respiratorio), circulatorias (hipotensión, arritmias y paro cardíaco), gastrointestinales (íleo, náuseas y vómitos, y dolor abdominal) y renales (oliguria y síndrome urémico).
Inhibidores directos del transporte de Na+: Ambos productos actúan en el tubo contorneado distal y comienzo del colector desde la superficie luminal, si bien se conoce mejor el mecanismo molecular de la amilorida que el del triamtereno. Inhiben la reabsorción de Na+ en grado muy moderado (no más del 2 % de la carga filtrada), y reducen la secreción del K+. En consecuencia, provocan una moderada saluresis, reducen la eliminación de K+ y elevan el pH urinario.
La biodisponibilidad del triamtereno es superior a la de la amilorida, alcanzándose antes también el efecto máximo (alrededor de 2 horas en lugar de 6 horas). El triamtereno se une a proteínas en el 50-55 % y se metaboliza con rapidez en el hígado,
La hiperpotasemia es la reación adversa más importante, por lo que están contraindicados estos diuréticos en casos de insuficiencia renal u otras condiciones que presenten riesgo de producir retención de K+.
DIURÉTICOS OSMÓTICOS
Son sustancias de bajo peso molecular, osmóticamente activas y farmacológicamente inertes, que son filtradas en el glomérulo y no reabsorbidos (o sólo en forma parcial) en el resto de la nefrona. Las principales son: manitol, urea, glucosa e isosorbida.
El Manitol se administra por vía intravenosa. Por su actividad osmótica, el manitol retiene agua dentro del túbulo proximal, no permitiéndole que acompañe al Na+ en su reabsorción. Este hecho contribuye a que la concentración de Na+ vaya cayendo a lo largo del recorrido, de forma que al final del túbulo proximal se origina un movimiento pasivo de salida de Na+ desde el espacio peritubular hacia la luz del túbulo.
En el asa de Henle, el manitol aumenta el flujo sanguíneo de la región medular, y ello contribuye a reducir la hipertonía medular necesaria para que el agua difunda en la rama fina descendente del asa, con lo cual disminuye también ahí la reabsorción de agua.
La existencia del manitol en el tubo colector, junto con la carencia de hipertonía medular, impide que el agua se reabsorba aun si existe ADH.
Debe vigilarse cuidadosamente la osmolaridad del plasma y de la orina, así como la concentración de Na+ en plasma y orina, para evitar situaciones de hipernatremia o hiponatremia y cambios excesivos del espacio extracelular.
En ocasiones producen cefalea, náuseas y vómitos.
Los más conocidos son la acetazolamida y la diclorfenamida.
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica inhiben ambas formas de la enzima, tanto la que se encuentra en la membrana del borde luminal como la citoplásmica, suprimiendo casi por completo la reabsorción de NaHCO3 en el túbulo proximal. De este modo, aumenta la eliminación de bicarbonato y consiguientemente la de Na+ y Cl– que llegarán en gran proporción al asa de Henle.
Pueden ocasionar acidosis metabólica hiperclorémica, fosfaturia e hipercalciuria con producción de cálculos renales, hipopotasemia intensa y reacciones de hipersensibilidad.
Insuficiencia cardíaca congestiva
En la insuficiencia cardíaca aguda, los diuréticos reducen la presión y el volumen diastólico ventriculares (precarga), disminuyendo la congestión. Cuando la insuficiencia cardíaca es más grave o resistente, es más adecuado utilizar diuréticos del asa que tiazidas. En los pacientes renales se extremará la vigilancia de los ahorradores de potasio, por el riesgo de hiperpotasemia y acidosis.
Edemas y ascitis en la cirrosis
La utilización de diuréticos en la cirrosis está condicionada por el grave riesgo de su empleo y la frecuente presencia de hiperaldosteronismo e insuficiencia renal. La ascitis rara vez representa una amenaza para la vida, mientras que una diuresis agresiva puede originar hipopotasemia (facilitada por el hiperaldosteronismo), empeoramiento de la encefalopatía hepática (por la hipopotasemia y la azoemia), depleción de volumen intravascular, insuficiencia renal progresiva y muerte.
Edema agudo de pulmón
Los diuréticos del asa son coadyuvantes de otras medidas terapéuticas (morfina, oxígeno y vasodilatadores), empleándose por vía IV. La furosemida es, además, dilatador venoso, por lo que reduce la congestión pulmonar a los pocos minutos de su infusión, antes que se establezca la acción diurética.
Edemas del síndrome nefrótico
Se deben utilizar con precaución, ya que los enfermos pueden tener un volumen plasmático bajo al comienzo del tratamiento, que sería agravado por el uso inadecuado de diuréticos, originando hipotensión, fracaso renal agudo o trombosis.
Insuficiencia renal aguda y crónica
La furosemida o un diurético osmótico como el manitol son útiles para prevenir o tratar la necrosis tubular aguda.
Hipertensión arterial
Se utilizan tiazidas solas en hipertensiones leves o moderadas o se combinan con otros antihipertensores en escalones sucesivos. En pacientes con alteraciones renales (GFR inferior a 25 ml/min) es necesario utilizar furosemida, 20-80 mg/día por vía oral.
En las urgencias hipertensivas se emplea la furosemida por vía parenteral como coadyuvante de otra medicación.
Hipertensión intracraneal
La indicación más precisa es el edema cerebral progresivo con peligro de herniación. Se emplean los diuréticos osmóticos, siendo el manitol el más usado. Como todos ellos atraviesan con dificultad la barrera hematoencefálica, ejercen su presión osmótica desde la circulación cerebral, reducen el espacio extracelular encefálico y, finalmente, el intracelular.
Intoxicaciones
La eliminación de sustancias tóxicas mediante una diuresis forzada sólo es útil cuando: a) la sustancia tóxica se distribuye por el plasma; b) se une poco a proteínas plasmáticas, y c) se excreta por la orina en forma activa.
Blibliografía.
1- Flores J. Farmacología Humana.2004, Masson.
2- Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la terapéutica, Oncena Edición, 2006.
3- Rang HP, Dale. Pharmacology. 4ta edic, 1999.
4- Formulario OMS, 1994.
5- Formulario Nacional de Medicamentos. Editorial Ciencias Médicas. 2006
6- MARK H. BEERS, M.D., y ROBERT BERKOW, M.D. El Manual MERCK DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Décima edición.
Autores:
1- Dr. Marco J. Albert Cabrera.
Máster en Ciencias. Especialista de Primer y Segundo Grados en Medicina Interna. Profesor Auxiliar del ISCM- Habana.
2- Lic. E. Arelys Reyes Expósito.
Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Profesor Instructor del ISCMH.