Fármacos y Drogas de Abuso en el Embarazo y la Lactancia.

Tomás Pérez Fernández. Diplomado en Fisioterapia. Licenciado en Humanidades. Profesor Colaborador del Departamento de Fisioterapia. Facultad de Medicina. Universidad CEU-San Pablo.

Beatriz Cano Díez. Diplomada en Fisioterapia. Diplomada en Magisterio. Profesora Colaboradora del Departamento de Fisioterapia. Facultad de Medicina. Universidad CEU-San Pablo.

Arturo Pérez Gosálvez. Diplomado en Fisioterapia. Master en Estudio y Tratamiento del Dolor. Profesor Colaborador del Departamento de Fisioterapia. Facultad de Medicina. Universidad CEU-San Pablo.

Resumen.

El presente trabajo tiene como pretensión ofrecer información acerca del uso de fármacos terapéuticos así como de las drogas de abuso más comunes durante los procesos del embarazo y la lactancia. Tras realizar una búsqueda bibliográfica sobre el tema en cuestión, se han obtenido de fuentes primarias y artículos científicos los datos que a continuación se resumen, abordando las características y modificaciones fisiológicas a tener en cuenta sobre el metabolismo de los fármacos y drogas en una gestante, los niveles de transmisión (barrera hemato-encefálica y barrera placentaria) de estas sustancias al embrión/feto y su sistema nervioso, y los posibles efectos perjudiciales que pueden resultar tanto del uso terapéutico como del abuso de drogas.

Abstract.

The aim of this paper is to provide information about the use of therapeutic drugs and abuse drugs more common during the processes of pregnancy and lactation. A literature search was made about this items, obtaining the data from primary sources and papers, summarizing the results below, reviewing the characteristics and physiological changes to take into account in the metabolism of drugs in pregnant women, different levels of transmission (blood-brain barrier and placenta) of these substances to the embryo / fetus and its nervous system as well as the possible adverse effects that may appear, both with therapeutic use and drug abuse.

Palabras Clave.

Toxicidad de medicamentos, embarazo, lactancia, lactancia materna, trastornos relacionados con cocaína, trastornos relacionados con opiáceos, tabaquismo.

Key words.

Drug toxicity, pregnancy, lactation, breast feeding, cocaine-related disorders, opioid-related disorders, smoking.

INTRODUCCIÓN.

El embarazo es un proceso que modifica multitud de mecanismos fisiológicos y metabólicos, encaminados a la viabilidad de la nueva vida en formación. Estos cambios son distintos según el momento del embarazo, tanto para la gestante como para su hijo, y deben ser tenidos en cuenta ante un momento tan cotidiano como la toma de algún fármaco por un problema de salud puntual o crónico, ya que las drogas farmacéuticas que en condiciones normales no comportan especiales riesgos, pueden poner en peligro el desarrollo del feto, su vida, y la vida de la madre.

Teniendo en cuenta que los fármacos pueden afectar al normal desarrollo del embarazo, hay varias cuestiones importantes a resolver en relación a la administración de los mismos a una madre gestante, como por ejemplo, si es conveniente o no la administración de un determinado fármaco, el momento en el que se administra, si es sustituible por otro de menor riesgo, si no se puede evitar la administración de un fármaco por un problema crónico de la madre que alternativas existen, etc. Lamentablemente, para dar respuesta a esas preguntas no existen demasiados estudios que aporten información sobre cómo actuar en cada momento, y los datos disponibles provienen más bien de casos detectados por los registros de toxicología y experimentos en animales que en su mayoría son difícil o dudosamente extrapolables a los humanos.

Para comprender cómo afecta al metabolismo y funcionamiento de los fármacos el embarazo, hay que comenzar revisando las modificaciones fisiológicas que se dan durante el mismo y que pueden influir en la farmacocinética de los fármacos administrados. Los cambios principales se producen a nivel cardiovascular, respiratorio, digestivo, renal, sanguíneo y por supuesto, hormonal.

• Modificaciones cardiovasculares: la principal diferencia es el aumento del volumen circulante, hasta en un 50%, que junto con la relajación vascular hace aumentar especialmente durante los dos primeros trimestres la presión venosa en los miembros inferiores y el gasto cardíaco. A nivel microscópico, aumentan la permeabilidad y el número de capilares.
• Modificaciones respiratorias: prácticamente todos los parámetros respiratorios aumentan, el volumen corriente se ve incrementado por la expansión torácica, la ventilación por minuto también se eleva junto con el consumo de oxígeno.
• Modificaciones en el aparato digestivo: las modificaciones principales que pueden afectar al metabolismo de los fármacos, tienen que ver sobre todo con la hipoclorhidria gástrica y la reducción de movimiento tanto del estómago como del intestino. Además, la sobrecarga hepática hace reducir la función glucogénica.
• Modificaciones renales: aumenta el flujo renal, por lo que se excreta mayor cantidad de ácido úrico, aumenta el pH y se pierde glucosa, aminoácidos y albúmina en mayor medida a través de la orina.
• Modificaciones sanguíneas: la fórmula sanguínea se altera, elevándose el número de eritrocitos y leucocitos. También se produce un incremento de factores de coagulación.
• Modificaciones hormonales: principalmente se alteran la función tiroidea y suprarrenal, con una mayor producción de hormonas tiroideas, aldosterona y cortisol.

Todos estos cambios en la fisiología normal de la mujer embarazada, van a repercutir directamente en los pasos que el fármaco atravesará en su cuerpo en caso de ser administrado. Las modificaciones farmacocinéticas se producen gradualmente según avanza el embarazo para volver a la normalidad una vez ha transcurrido éste.

La absorción del fármaco se ve incrementada por sus tres vías principales: oral, intramuscular y pulmonar. En el caso de la vía oral, la disminución de la motilidad y el vaciamiento gástrico ralentizado, favorecen la absorción especialmente de aquellas preparaciones de liberación lenta. La elevación del pH gástrico afecta de forma distinta según el fármaco sea ácido o básico, incrementando o decayendo su absorción intestinal respectivamente debido a su mayor o menor grado de ionización. Para la vía intramuscular, la vasodilatación generalizada y el aumento del gasto cardiaco favorecen la absorción del fármaco, que unido al aumento de la ventilación también favorecen la absorción a nivel pulmonar.

En cuanto a la distribución, hay que tener en cuenta varios factores. Por un lado, el aumento del volumen plasmático reduce la concentración del fármaco, que además se verá influenciado por la hipoproteinemia reinante y la competencia con los ácidos grasos libres, aumentando la fracción de fármaco libre. En el caso de fármacos liposolubles, hay que tener en cuenta también que durante el embarazo, especialmente los dos primeros trimestres, existe un aumento en los almacenes grasos que incrementará su volumen de distribución.

El metabolismo del fármaco está sujeto a los cambios hormonales de la gestante, de tal manera que bajo la influencia de la progesterona, el metabolismo hepático tiende a aumentar, reduciendo con ello la eficacia del fármaco al ser eliminado rápidamente. Por otro lado, la predominancia del cortisol, puede dificultar el metabolismo y eliminación del fármaco.

La vía principal de excreción, la vía renal, también está sujeta a los cambios vasculares, de manera que al aumentar el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular, se reduce la vida media del fármaco en sangre acortando su eficacia.

EFECTOS SECUNDARIOS DE FÁRMACOS SOBRE EL FETO Y EL NEONATO.

Ya que muchos de los fármacos susceptibles de ser utilizados atravesarán la barrera placentaria y acabarán por llegar al feto, se deben conocer y tener en cuenta sus efectos secundarios. Como norma general, se deben evitar los aminoglucósidos (por ototoxicidad), tetraciclinas (alteran la síntesis del esmalte dentario), sulfamidas (producen encefalopatía neonatal bilirrubínica), anticoagulantes orales, Ácido acetilsalicílico (retrasos del cierre del ductus, hemorragias) yodo radiactivo, yoduros, antitiroideos, nitrofurantoína, quinina (trombocitopenia), cloroquinina (retinopatía y ototoxicidad) y reserpina.

Existen otros fármacos que deben ser utilizados con precaución, que si bien no producen severos efectos secundarios, potencialmente y dependiendo de las circunstancias pueden ser problemáticos. Entre ellos se encuentran los anestésicos generales y locales (sufrimiento fetal), opiáceos, benzodiacepinas y fenobarbital (depresión del sistema nervioso central y síndrome de abstinencia), fenitoína, betabloqueantes, beta-adrenérgicos, sulfato magnésico, tiazidas, diazóxido, litio, fenotiazinas y corticoides.

En ocasiones, se persigue precisamente el efecto del fármaco administrado a la madre sobre el feto, como en el tratamiento de arritmias fetales, polihidramnios, trombocitopenia, hipoplasia adrenal congénita, prevención de defectos del tubo neural y del síndrome hemorrágico del recién nacido.

Teratogénesis inducida por fármacos.

Cuando nos referimos a un teratógeno (del griego teratos, ‘monstruo’, y genes, ‘nacido’) en farmacología, nos referimos a una sustancia o agente del medio exterior que puede producir deformidades en el feto si es absorbida por la madre durante el embarazo. Según la OMS, los efectos teratógenos serían aquellos “efectos adversos morfológicos, bioquímicos o de la conducta causados durante la vida fetal y detectados en el momento del parto o más tardíamente”.

La acción teratógena se puede desarrollar por mutaciones en células somáticas fetales, alteraciones cromosómicas, por efecto directo (alteración de un tejido o función del feto) o por efecto indirecto (al afectar a algún proceso de la gestación normal, como el aporte de nutrientes de la madre al feto). Sus consecuencias pueden abarcar desde simples retrasos en el crecimiento fetal, pasando por alteraciones del desarrollo morfológicas, bioquímicas e incluso conductuales, también efectos diferidos en el tiempo y hasta incluso la muerte del feto.

El posible efecto teratógeno no solo depende de los efectos perniciosos del fármaco en cuestión, sino también de otros factores como la concentración del fármaco alcanzado en la madre, la intensidad y frecuencia de la administración, el momento de la gestación (el primer trimestre es el más sensible), condiciones físicas y edad de la madre y en algunos casos, la predisposición genética a la sensibilidad al teratógeno.

La Food and Drug Administration (FDA) americana realizó una clasificación de los fármacos en cinco categorías según su potencial teratógeno que se toma de referencia a la hora de valorar el riesgo-beneficio en la administración de un fármaco. Es una clasificación variable, ya que según se obtienen datos acerca de las sustancias clasificadas, puede haber movimientos de categoría de algunos de ellos. Principalmente se basa en la información obtenida de casos puntuales y/o estudios clínicos, que lamentablemente por el contexto en el que se dan estas complicaciones resulta obvio que estos estudios son escasos y muy delicados. Los estudios con modelos animales son tenidos en cuenta, aunque no garantizan la seguridad del fármaco en humanos ni su potencial teratógeno.

Las categorías de la FDA son:

Categoría A: a este grupo pertenecerían los fármacos de uso seguro, de los que se dispone de información suficientemente contrastada y avalada por estudios clínicos en humanos. Son los fármacos de elección, aunque la parte negativa es que son escasos.

Categoría B: a este grupo pertenecen aquellos compuestos que no han demostrado efectos teratógenos en animales, o bien, que habiendo mostrado cierto potencial, no han sido reportados casos en humanos. Esta categoría se recomienda solo si no existen opciones más seguras.

Categoría C: Los fármacos que han demostrado efectos teratógenos en animales, pero no han sido probados en mujeres, o bien aquellos de los que no se conoce su efecto  por no haberse estudiado. Son poco o nada recomendables y solo deben usarse si el beneficio lo justifica y están bajo estricto control médico.

Categoría D: existen datos en casos aislados de teratogenicidad en humanos, se deben utilizar bajo el criterio de la categoría C, es decir, si el beneficio potencial supera al riesgo o si la madre corre grave peligro.

Categoría X: uso contraindicado en gestantes por existir evidencias de indudables efectos teratogénicos. A esta categoría pertenece la conocida talidomida, que en los años 60 provocó una gran cantidad de malformaciones congénitas. También se encuentran en este grupo la aminotriptina, los andrógenos y gestágenos, los retinoides, el dietilestilbestrol, las estatina, warfarina, metrotexato,  trimetadiona, tetraciclinas, ribavirina, misoprostol y el alcohol.

Es difícil evitar tanto en el embarazo como en la lactancia la administración de fármacos a la madre, ya que en algunos casos de no hacerse, peligra el correcto desarrollo de la gestación (por ejemplo, fiebre alta). Se estima que un 35% de las gestantes necesitan terapia farmacológica por diversos motivos. Siempre se debe consultar al médico, que será, de acuerdo con la madre, quien determine el riesgo-beneficio y proporcione la información suficiente para ayudar a decidir, y que además, tendrá en cuenta todas las modificaciones farmacocinéticas que en el embarazo se dan sobre la madre y que pueden influir en la elección de uno u otro fármaco. La administración de fármacos debe restringirse a los casos estrictamente necesarios, especialmente en el primer trimestre, indicándose las dosis menores necesarias y no prolongando excesivamente el tratamiento.

PASO DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE LA BARRERA PLACENTARIA Y HEMATO-ENCEFÁLICA.

I. Barrera Placentaria.

La Placenta es una membrana celular que separa y sirve para el intercambio de sustancias entre las circulaciones sanguíneas de la madre y el feto. La placenta es un órgano característico de la mayoría de los mamíferos y se clasifican en cuatro tipos según su número de capas y el contacto entre el tejido materno y fetal: endoteliocorial, sindesmocorial,  epiteliocorial y hemocorial, siendo este ultimo el tipo de la placenta humana, en la que el tejido fetal penetra el endometrio hasta el punto de estar en contacto con la sangre materna. Se forma en las primeras 8 a 9 semanas de la gestación, y a pesar de que no supone un excesivo freno en la llegada de sustancias al feto, durante las primeras 10 semanas éste está desprotegido.

La mayoría de los fármacos atraviesan esta barrera por difusión pasiva, fenómeno que se incrementa a medida que la gestación avanza y con ello la placenta se hace más delgada. También se han localizado transportadores de membrana como el MRP1, MRP2, MRP3 y la p-glicoproteína.

Para valorar el paso de fármacos a través de la placenta hay que tener en cuenta factores dependientes de la placenta y del fármaco en cuestión:

1)     Factores placentarios, maternales y fetales.

a.    Grosor: en relación inversa con el gradiente de paso del fármaco. Es más delgada en su formación y al final del embarazo, pasando de un grosor entre 50 y 100 mm a apenas 10 mm.

b.    Superficie de intercambio: relación directa con el paso del fármaco, a mayor desarrollo gestacional, mayor superficie. La placenta tiene a las 28 semanas de gestación una superficie de intercambio alrededor de 3,4 m², alcanzando los 12.6 m² a término.

c.    Nivel de flujo sanguíneo: con la evolución de la gestación y el crecimiento placentario, el flujo sanguíneo crece desmesuradamente llegando a multiplicarse por diez a término con respecto a la décima semana de gestación.

d.    Integridad de sus membranas.

1)     Factores del fármaco.

a.    Peso molecular: inferior a 500 KDa. Prácticamente todos los fármacos atraviesan la barrera por este motivo.

b.    Afinidad por las proteínas plasmáticas: relación inversa con su paso a través de la placenta. A mayor afinidad, menor fracción libre y menor paso al feto. Hay que considerar que las proteínas con las que los fármacos pueden presentar afinidad varían a lo largo del embarazo, e incluso algunos procesos patológicos como la preeclampsia pueden alterar el grado de unión entre el fármaco y las proteínas maternas, elevando la fracción libre.

c.    Grado de disociación: mayor paso a menor ionización.

d.    Liposolubilidad: al ser la placenta una barrera endotelial, los fármacos más liposolubles la atraviesan fácilmente.

e.    Gradiente de concentración.

Como ya se comentó anteriormente, los fármacos atraviesan en su mayoría la barrera placentaria por difusión pasiva, pero también se puede dar el transporte activo, la difusión facilitada, fagocitosis y pinocitosis, aunque estos dos últimos mecanismos tienen tan poca participación que apenas aportan cantidades significativas en el transporte.

Transporte pasivo.

Aparte de las características ya comentadas, podemos decir de este tipo de transporte que se da fundamentalmente sin gasto de energía, y su motor más importante son los gradientes de presión osmótica. En función de la concentración plasmática materna del fármaco, se producirá una mayor o menor inercia en el paso  a través de la barrera. Obviamente, otros factores de los que depende esa concentración también están en juego, como la cantidad de fármaco administrada a la madre y la tasa de aclaramiento que ésta tenga.

En ocasiones, a pesar de una alta lipoafinidad, el paso del fármaco no es total, es decir, queda atrapado en la barrera placentaria formando depósitos, esto ocurre cuando el fármaco tiende a unirse con el tejido placentario quedando atrapado en el sincitiotrofoblasto. Existen estudios in vitro realizados con la buprenorfina donde esto se demuestra (Nonovskaya et al., 2002).

Difusión facilitada.

Este mecanismo de difusión precisa de una sustancia transportadora encargada de realizar el paso sin necesidad de coste energético. Es el mecanismo por el cual atraviesan la placenta los carbohidratos, sin embargo, se conocen pocos fármacos que hagan uso de el, entre los que están el ganciclovir, cefalexina y los glucocorticoides.

Transporte activo.

Este tipo de transporte es llevado a cabo por proteínas de membrana que actúan como bombas. En su funcionamiento consumen ATP, si bien es cierto que en algunos casos el gradiente electroquímico también participa en este mecanismo. La investigación acerca de cómo funcionan estas proteínas transportadoras con las drogas y medicamentos no es muy amplia, aunque se sabe que las sustancias ajenas a nuestro cuerpo que logran utilizar este mecanismo de transporte, lo hacen por que guardan similitud con sustratos endógenos.

Las proteínas detectadas capaces de transportar medicamentos son:

1. p-glicoproteína: proteína transportadora procedente del gen codificador de la multirresistencia a las drogas. Se considera una bomba anfipática catiónica de flujo externo, capaz de arrastrar sustancias desde la bicapa lipídica al exterior de la célula. Existen dos subclases, MDR1 y MDR2 (deben su nombre a los genes que las codifican Multidrug resistance 1 y 2). Los compuestos que es capaz de transportar generalmente no tienen carga y van desde 200 a 1800 Da. No se conoce bien cuál es su papel fisiológico, pero se postula que podría ser un protector ante toxinas ambientales y xenobióticos. En la placenta, estas proteínas están en las células del trofoblasto.
2. Proteínas de resistencia múltiple a las drogas: otras proteínas de la misma familia que la anterior. Se denominan MRP y hay siete tipos distintos, en la placenta podemos encontrar MRP1, MRP2 y MRP3. Se especula que su papel en el sincitiotrofoblasto sería feto-protector, al eliminar residuos metabólicos pasándolos del feto a la madre.
3. Proteína de la resistencia al cáncer de mama (BCRP): se encuentra en grandes cantidades a nivel placentario. No se conoce muy bien su función ni por que se encuentra en tan elevada concentración a nivel placentario.
4. Transportadores monoamino-oxidasa: existen tres tipos identificados en la placenta, transportador de la serotonina (SERT), transportador de la norepinefrina (NET) y la monooxidasa transportadora extraneuronal (OCT3). Los dos primeros se localizan en el trofoblasto y aprovechan el gradiente electroquímico transmembrana de Na⁺ y Cl^- para transportar serotonina, dopamina y noradrenalina. Se estima que la tercera de estas monoamino-oxidasas, jugaría un papel importante en la regulación del flujo sanguíneo placentario al movilizar compuestos vasoactivos.
5. Transportadores originales de cationes orgánicos (OCTN2): se localizan en el sincitiotrofoblasto y transportan carnitina a través de la placenta desde la circulación materna a la fetal.
6. Transportadores monocarboxilados y dicarboxilados: se localizan en el trofoblasto y la membrana basal. Su función depende del gradiente electroquímico, del hidrógeno para los monocarboxilados y del sodio para los dicarboxilados. Se desconoce su potencial transportador de fármacos a través de la placenta.
7. Transportadores del sodio/multivitamínicos: situados en el trofoblasto, se encargarían de traspasar hacia el sincitiotrofoblasto el sodio y varias vitaminas como la biotina y el pantotenato, garantizando el aporte al feto de estas sustancias.

II. Barrera Hemato-Encefálica (BHE).

Se conoce con éste nombre la barrera establecida entre los vasos sanguíneos y el cerebro que controla el acceso de moléculas y nutrientes al mismo con extremada selectividad, de manera que se evita la llegada de tóxicos y patógenos perjudiciales procedentes del torrente sanguíneo y se encarga del mantenimiento de la homeostasis a nivel cerebral. La clave de su selectividad se debe a dos factores, por un lado la estrecha unión de las células epiteliales de los capilares sanguíneos cerebrales, y por otro, un complejo sistema de transportadores que selecciona las moléculas destinadas a acceder al tejido cerebral. Alrededor del 98% de las moléculas más pequeñas no consiguen franquear esta barrera, y por supuesto, el 100% de las moléculas farmacológicas de gran tamaño tampoco.

Sin embargo, a pesar de que muchos tóxicos no pueden atravesar esta barrera, se conocen otros como el alcohol, nicotina, heroína o el éxtasis que sí pueden hacerlo, ya sea por ser de pequeño tamaño, o por ser muy lipófilos o por aprovecharse de mecanismos especiales de transporte.

El papel de la Barrera Hemato-Encefálica (BHE), es importante no solo como barrera de entrada al sistema nervioso central (SNC), sino también como embudo de salida de sustancias producto del metabolismo que deben ser eliminadas. El correcto funcionamiento a este nivel, permite el paso de aminoácidos, glucosa y nucleótidos, esenciales para el buen funcionamiento cerebral. Si la Barrera Hemato-Encefálica (BHE) distorsiona su función, puede causar concentraciones inadecuadas de sustancias a uno u otro lado de la misma, alterando la homeostasis.

Tipos de transporte de la Barrera Hemato-Encefálica.

1. Transporte mediado por mensajeros: se basa en un sistema de transportadores y mensajeros localizados en las membranas de las células endoteliales, pudiendo llegar a transportar sustancias de hasta 600Da. Son ATP dependientes y su funcionamiento puede alterarse con la temperatura. Es un mecanismo limitado que se satura fácilmente ante elevadas concentraciones de ligandos.
   
   

1. Transporte mediado por receptores: se pueden hallar en las membranas pero no necesariamente, ya que tienen capacidad para realizar su transporte al interior de la célula a través de endosomas. El ligando, al contactar con el receptor en la membrana celular, se transporta por endocitosis junto con este al interior de la célula. Este sistema es capaz de introducir moléculas de mayor tamaño que el anterior, por lo que puede ser utilizado por los fármacos y drogas para franquear la Barrera Hemato-Encefálica (BHE).
2. Endocitosis: utiliza las invaginaciones (con o sin recubrimiento) de la membrana celular.  Participan además de la ptocitosis, en la regulación de señales, transporte de receptores de lipoproteínas de baja densidad  y transferrina.
3. Estos procesos funcionan en ambos sentidos, y algunas circunstancias y/o enfermedades pueden alterar su funcionamiento modificando la permeabilidad de la Barrera Hemato-Encefálica (BHE) y haciendo al cerebro más susceptible a las agresiones externas.

Tipos de transportador en la Barrera Hemato-Encefálica.

1. p-glicoproteína: mencionada anteriormente en el apartado de transportadores de la barrera placentaria. Gracias a experimentos realizados con ratones knockout para los genes MDR (Multidrug resistance) se pudo comprobar que esta proteína es la encargada de limitar el acceso de gran cantidad de fármacos al cerebro. Debido a su actividad, los procesos terapéuticos necesitados del acceso al tejido cerebral están limitados, como por ejemplo la quimioterapia, ya sea por su presencia en la Barrera Hemato-Encefálica (BHE) o en las propias neoplasias. Para contrarrestar este fenómeno, se están desarrollando inhibidores de la acción de la p-glicoproteína, de manera que se logre aumentar las concentraciones de fármaco administrado tanto a nivel del tejido cerebral como dentro de las propias células tumorales.

Otra de las enfermedades cuyo control se ve afectado por la actividad de esta glicoproteína es la infección por VIH. Debido a que los inhibidores de la replicación vírica no pueden alcanzar el cerebro, este se convierte en una reserva re-infectante del virus. No obstante, el uso terapéutico de los inhibidores de este transportador debe tomarse con prudencia, ya que la alteración de la permeabilidad de la Barrera Hemato-Encefálica (BHE) puede volver tóxicas en el cerebro muchas drogas que en condiciones normales no alcanzan concentraciones de toxicidad para las neuronas.

2. Transportadores de aniones orgánicos: al ser la membrana celular de carga negativa en sus facetas extra e intracelular, los compuestos aniónicos son repelidos. Para poder transportarlos se conocen dos familias de transportadores de aniones multiespecíficas, una para aniones orgánicos (TAO) y otra para aniones orgánicos polipeptídicos (TAOP).
3. Transportador de glucosa: además de transportar el “combustible” esencial para el cerebro, estos transportadores pueden movilizar glucopéptidos.
4. Sistemas de transporte de nucleótidos: los nucleótidos son necesarios en todos los tejidos para la síntesis de ADN y ARN, pero el tejido cerebral carece de capacidad de síntesis de los mismos. Estos transportadores se encargan de permitir su acceso al tejido cerebral en la Barrera Hemato-Encefálica (BHE).
5. Transportadores de aminoácidos: su función es proporcionar aminoácidos de gran tamaño al cerebro. Se conoce bien su función por su participación en enfermedades como la fenilcetonuria, donde su alteración impide la llegada de fenilalanina al cerebro. Estos transportadores son útiles para mediar el acceso de drogas a través de la Barrera Hemato-Encefálica (BHE).
6. Transporte de drogas mediado por receptores: Se conocen dos tipos, receptores de transferrina 1 y 2 y los receptores tipo scavenger. Los primeros también están presentes en el tejido hepático y en la médula ósea, lo que limita su especificidad a la hora de ser utilizados como vehiculizadores de fármacos a través de la Barrera Hemato-Encefálica (BHE).  Del mismo modo ocurre con los receptores scavenger, que pese a su amplia especificidad de sustratos transportados, no son muy apropiados para introducir sustancias en el cerebro. Dentro de estos últimos, el tipo SR-AI se ha relacionado con enfermedades neurodegenerativas, y el tipo SR-BI juega un importante papel en el transporte de ésteres de colesterol a través de la Barrera Hemato-Encefálica (BHE).

Aparte de la influencia de los mecanismos de transporte mencionados, hay que tener en cuenta otros parámetros, especialmente farmacocinéticos, a la hora de considerar el transporte de drogas al cerebro. Incluso en las sustancias que atraviesan fácilmente la Barrera Hemato-Encefálica (BHE), son dependientes del flujo sanguíneo, su grado de unión a proteínas/fracción libre, volumen de distribución, y las reacciones metabólicas que pueda sufrir el fármaco hasta alcanzar su lugar de acción.

ALGUNAS DROGAS DE ABUSO Y SUSTANCIAS ADICTIVAS Y SU RELACIÓN CON LA GESTACIÓN.

COCAÍNA

La cocaína es una droga estimulante de gran poder adictivo. Se popularizó en las décadas de los ochenta y noventa pero su consumo se remonta a hace varios siglos (consumo de las hojas de la coca). Existen dos formas químicas, la sal de clorhidrato y los cristales de cocaína. La primera de las formas es la que se vende en la calle en forma de polvo y se puede consumir sola o mezclada con otras sustancias por vía oral, nasal, intravenosa o pulmonar. Los cristales de cocaína reciben el nombre común de “crack”, cuya vía de administración suele ser por aspiración de los vapores producidos en su combustión.

La cocaína ejerce sus efectos en una región muy profunda del cerebro denominada  área ventral del tegumento (AVT). Las células nerviosas de este área forman el núcleo acumbens, región clave del cerebro en los procesos de gratificación. Estas células, ante una sensación placentera, liberan grandes cantidades de dopamina. La cocaína es capaz de bloquear la recaptación sináptica de la dopamina, consiguiendo que ésta se acumule en el espacio sináptico y generando las sensaciones eufóricas y placenteras al estimular sin interrupción los receptores dopaminérgicos de la neurona postsináptica.

Los efectos que la adicción cocaína previa al embarazo pueda producir sobre este o el futuro hijo son desconocidos, pero si existen estudios sobre el consumo de ésta sustancia durante el embarazo que lo relacionan con prematuridad y menor peso, estatura y circunferencia craneal al nacer. En los casos de mujeres consumidoras habituales de esta droga, se han descrito también anormalidades del cerebro, cráneo, cara, ojos, corazón, extremidades, intestinos, genitales y del tracto urinario del neonato. Los riesgos durante la gestación, especialmente los dos primeros trimestres, abarcan desde el aborto espontáneo hasta el desprendimiento placentario.

La cocaína atraviesa la barrera placentaria, produciendo efectos adversos en el desarrollo del feto. Se cree que el mecanismo de acción tiene que ver por la interacción de ésta droga con los transportadores monoamino-oxidasa. Dentro de estos efectos, se ha observado en las 8-10 primeras semanas posteriores al parto, irritabilidad, temblores, alteraciones visuales y del sueño. Algunos autores han atribuido esos síntomas al síndrome de abstinencia post-parto, al acompañarse en algunos casos de alteraciones gastrointestinales y convulsiones.

Hace ya tiempo, se dio en llamar “bebés crack” a los hijos de madres consumidoras de esta sustancia, vaticinándose graves complicaciones en el desarrollo funcional y cognitivo de estos niños. No ocurrió así, al menos no de forma tan catastrofista, pero si se han detectado carencias a más largo plazo en algunos aspectos del rendimiento cognitivo, del procesamiento de información y en la atención a sus tareas.

El consumo de cocaína también debe ser tenido en cuenta durante la lactancia, ya que se ha encontrado presente en la leche materna e incluso se han detectado casos de intoxicación tras la lactancia si la madre había consumido suficiente cantidad de cocaína.

OPIÁCEOS Y OPIOIDES

Los opiáceos son sustancias naturales derivadas del opio (adormidera o papaber somniferum), entre los que se encuentran la morfina, codeína, tebaína, papaverina y noscapina, que son utilizados como potentes analgésicos, antitusígenos y espasmolíticos. Aparte de su función principal como narcóticos, también son euforizantes, depresores del ritmo respiratorio y de la motilidad intestinal.

Los opioides son drogas sintéticas o semisintéticas basadas en los opiáceos con efecto sedante y analgésico, dentro de los cuales encontramos el fentanilo, propoxifeno, heroína, hidrocodona, metadona, hidromorfona, meperidina y oxicodona.  De éste grupo, sin duda es la heroína la droga de abuso con efectos más graves sobre la madre y el feto.

Estas drogas actúan al acoplarse específicamente y con gran afinidad unas proteínas denominadas receptores opioides situados en las neuronas del sistema nervioso central (SNC) y en el tracto gastrointestinal. Existen tres tipos de receptores opioides: mu, delta y kappa, siendo el primer tipo el que controla la liberación de los neurotransmisores específicos para el dolor. Al adherirse a estos receptores desencadenan un efecto llamado actividad intrínseca, si son agonistas (morfina, heroína) o no producen efecto si son antagonistas (papaverina y noscapina). Los receptores opioides se localizan frecuentemente en la porción final del axón presináptico de la célula nerviosa y modulan la liberación de los neurotransmisores al inhibir la entrada en funcionamiento del potencial de acción, con lo que disminuye la cantidad de sustancia transmisora liberada, como ocurre en el caso de la liberación de la sustancia P en la transmisión del dolor.

El uso continuado de los opioides produce tolerancia, requiriendo progresivamente mayores dosis para producir los efectos antes señalados. A medida que se requiere mayor dosis, se genera mayor dependencia física y adicción, de manera que si se suspende la administración del opiáceo aparece el denominado síndrome de abstinencia: agitación, desasosiego, dolores musculares, insomnio, diarrea, vómito, hipertensión, hiperventilación, taquicardia, miosis, accesos repentinos de escalofríos con erizamiento de la piel y movimientos involuntarios de las piernas.

Opioides y embarazo.

Las sustancias de naturaleza opioide son muy liposolubles, de manera que alcanzan rápidamente el cerebro de la madre y tras rebasar la barrera placentaria, el del feto.

El consumo de opiáceos durante la gestación aumenta el riesgo de aborto espontáneo y partos prematuros, produce un retraso en el  crecimiento fetal (bajo peso al nacer en el 50%), provoca síndrome de abstinencia del neonato (en el 42-68% de los hijos de consumidoras de heroína y en el 85% de las consumidoras de metadona, cursa con fiebre, temblores, convulsiones y llanto incesante), hiperbilirrubinemia, y se ha relacionado también con un aumento del riesgo de alteraciones conductuales, de aprendizaje y muerte súbita del lactante. Algunos estudios atribuyen cierto efecto teratogénico a estas drogas, pero no se conoce con exactitud su relación exacta, ya que las mujeres gestantes que consumen opiáceos de forma abusiva suelen presentar otros factores de riesgo asociados o bien consumen más de un tipo de sustancia con potenciales efectos teratógenos.

En el caso del abuso de opioides por adicción a la heroína, las gestantes tienen además mayores riesgos de contraer enfermedades infecto-contagiosas como la Hepatitis B o el VIH debido a la vía de administración, generalmente intravenosa o intramuscular.

El tratamiento sustitutivo con metadona en la gestante, no elimina todas las complicaciones de la heroína ni suprime el síndrome de abstinencia postnatal. Actualmente la buprenorfina se erige como el tratamiento sustitutivo candidato ideal en estas situaciones, ya que su deprivación produce menor cortejo sintomático de abstinencia y su efecto es más duradero. En el caso del síndrome postnatal, se atribuye su menor incidencia con el tratamiento de buprenorfina a que la placenta atrapa en su interior la droga debido a su gran liposolubilidad, transfiriendo menos de un 10%  de la dosis administrada a la madre al feto.

TABAQUISMO

La adicción al tabaco supone con gran diferencia respecto a otras, una de las más frecuentes por su alto grado de aceptación social. En España, se estima que alrededor del 15% de la mortalidad total anual se debe a causas atribuibles al tabaco.

El patrón de consumo en los países desarrollados ha cambiado en los últimos años, registrándose un leve descenso en el consumo por parte de los varones, y un aumento moderado entre las mujeres, especialmente las más jóvenes y de clases sociales más bajas. La tendencia general es a la estabilización e incluso, según países, al descenso en este hábito principalmente debido a las campañas socio-sanitarias y las legislaciones restrictivas.

El componente activo primario de refuerzo que actúa sobre el cerebro es la nicotina. En cada cigarrillo se consume entre 1 y 2 mg de esta sustancia, que se distribuye con gran facilidad hasta alcanzar el cerebro cuando su administración es por inhalación del humo de combustión. En el caso de los fumadores que no aspiran el humo hasta el pulmón, la nicotina se absorbe a través de las membranas mucosas y su absorción es más lenta. Aparte de su estimulación cerebral, la nicotina también produce un aumento de la secreción de adrenalina a nivel suprarrenal, que eleva los niveles de glucosa y la presión arterial, junto con la frecuencia cardíaca y respiratoria.

El aumento en la adicción femenina, aunque leve, ha de ser tenido en cuenta, pues los mayores porcentajes de consumidoras de tabaco se encuentran centrados en la edad considerada fértil. El momento del embarazo supone una motivación especial para dejar de fumar. En general, se estima que alrededor del 25% de las mujeres fumadoras dejan de fumar completamente durante el embarazo con un rango según diferentes estudios entre el 2 y el 37%.

El poder adictivo de la nicotina radica en su capacidad para estimular los centros del placer a nivel cerebral (sistema de gratificación – liberación dopaminérgica, mecanismo similar al de otras drogas de abuso pero de menor intensidad). Algunos investigadores estimas que la nicotina no es la única sustancia adictiva del tabaco, ya que se han observado disminuciones importantes en los niveles de la enzima monoamino-oxidasa en sus tipos A y B, encargada del metabolismo de la dopamina. Este efecto no es atribuible a la nicotina, por lo que se piensa que debe existir otra sustancia responsable de este efecto, prolongando por lo tanto los niveles y actividad de la dopamina y con ello el efecto placentero. Otra de las sustancias relacionadas con la adicción es el acetaldehído, especialmente en los sujetos más jóvenes.

Efectos del tabaquismo sobre la gestación y el nacimiento.

El tabaco contiene más de 4.000 sustancias activas tóxicas, que aparte de afectar a la madre, son transmitidas al feto por vía placentaria.

Entre otro de los tóxicos, uno de los principales y más estudiados es el gas monóxido de carbono, que dificulta el aporte de oxígeno al feto y produce una reducción en el flujo sanguíneo placentario, con el consiguiente menor aporte de nutrientes esenciales para su desarrollo. También se atribuye cierto efecto de resistencia vascular placentaria producida por la nicotina. La nicotina se concentra en la sangre fetal, en el líquido amniótico y en la leche materna y se han hallado en algunos casos concentraciones superiores de la misma en la sangre fetal con respecto a las concentraciones maternas.

Desde que en  1957 Simpson describiera una significativa disminución del peso al nacer en los hijos de madres fumadoras, los estudios sobre los efectos nocivos del tabaquismo sobre el embarazo y la lactancia han dejado en evidencia la multitud de efectos perniciosos de éste hábito. Ya en 1987, Kramer realizó un meta-análisis por encargo de la Organización Mundial para la Salud (WHO), encontrando más de 120 estudios donde se mostraba desaconsejado el hábito tabáquico durante el embarazo por sus múltiples complicaciones y una clara relación dosis-dependiente. Se ha demostrado que el tabaquismo en el embarazo aumenta los riesgos de:

1. Embarazos ectópicos y de aborto espontáneo (entre 4 y 6 veces mayor en mujeres fumadoras).
2. Placenta previa y desprendimiento placentario.
3. Prematuridad.
4. Complicaciones perinatales
5. Bajo peso del neonato: es con diferencia uno de los aspectos más estudiados. El riesgo relativo ha sido estimado entre un 2.4 y 4.0. El retraso en el crecimiento intrauterino se puede observar desde la semana 21, prolongándose durante toda la gestación. Si el hábito se abandona antes de las 16 semanas, el riesgo relativo se equipara al de las mujeres no fumadoras.
   
   

1.     Muerte perinatal.

2.     Muerte súbita del lactante. Este riesgo no solo aumenta por el tabaquismo en la gestación, sino por la inhalación del humo de forma pasiva en las primeras semanas de vida.

3.     Deficiencias cognitivas.

4.     Trastorno por deficiencia de atención e hiperactividad.

Tabaquismo y lactancia.

La mayoría de los tóxicos que contiene el tabaco, se excretan a través de la leche materna, produciendo un aumento en las probabilidades de padecer asma y otras alteraciones del aparato respiratorio como la tos nocturna. Se estima que los hijos de madres fumadoras durante la gestación, lactancia o por exposición pasiva, tienen un riesgo tres veces mayor de padecer alteraciones respiratorias.

Aún así, no hay datos concluyentes acerca del riesgo-beneficio de la lactancia natural en condiciones de tabaquismo materno, por lo que a pesar de este, se superponen el resto de efectos beneficiosos sobre el lactante.

Terapia sustitutiva de nicotina.

Los efectos de la terapia sustitutiva en el tratamiento de la adicción al tabaco, son menos nocivos durante la gestación y la lactancia debido principalmente a que esta terapia evita la exposición del monóxido de carbono y otras sustancias tóxicas. Se recomienda en casos de elevada adicción y suele mejorar la reducción y/o eliminación del hábito durante el embarazo.

Este tipo de terapia consiste en la administración de nicotina de forma transdérmica en parches o por vía oral a través de masticables. Se recomienda como apoyo la terapia psicológica conductual de cara a reducir el impacto de los aspectos sociales que potencian el hábito del tabaquismo. Otras presentaciones menos habituales son en forma de spray o aerosol. No existen evidencias de que la forma de presentación influya en su eficacia.

Aparte de los antidepresivos, también se han comercializado fármacos como el tartrato de vareniclina que bloquean la acción de la nicotina y palian el síndrome de abstinencia. Actualmente se sigue esta vía de investigación, en un intento por eliminar de la terapia sustitutiva la esencia de éste hábito, la nicotina.